EMA: Zulassungs-Empfehlung für S1P-Modulator Ozanimod (Zeposia®)

Für die Zulassung des S1P-Modulators Ozanimod (Zeposia®) zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose mit aktiver Erkrankung sprach der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) am 26. März 2020 eine Empfehlung aus.

Mit diesem positiven Votum kann in den nächsten Monaten die Zulassung eines weiteren Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulators durch die Europäische Kommission erfolgen. Bislang sind die Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod und Siponimod  zur Therapie der Multiplen Sklerose zugelassen. Mit dem Wirkstoff Ozanimod (Zeposia®) stünden schließlich drei S1P-Rezeptor-Modulatoren zur Verfügung.

Rund 80 Prozent der Menschen mit Multipler Sklerose haben einen schubförmigen Krankheitsverlauf (rezidivierend-remittierende MS, Abkürzung RRMS), der nach vielen Jahren in eine als schwieriger zu therapierende sekundär progrediente Verlaufsform (sekundär progrediente MS, Abkürzung SPMS) mit kontinuierlich zunehmender Behinderung übergehen kann. Die Krankheitsaktivität lässt sich mit verlaufsmodifizierenden Dauertherapien eindämmen, auch die Anzahl der auftretenden Schübe pro Jahr lässt sich meist mithilfe dieser Immunmodulation reduzieren. Zudem kann mit der medikamentösen Behandlung der Übergang in den chronisch-fortschreitenden Verlauf hinausgezögert werden. Bei etwa 10 Prozent der von Multipler Sklerose betroffenen Menschen liegt eine chronische, primär progrediente MS (Abkürzung PPMS) vor, bei der die Erkrankung allmählich fortschreitet und langsam zunehmend zu Behinderungen führt.

Therapieoptionen

Bei einem akuten Multiple Sklerose-Schub wird die aktuelle Entzündung bzw. das Immunsystem mit Kortisonpräparaten unterdrückt. Mithilfe einer langfristigen, verlaufsmodifizierenden bzw. immunmodulierenden Therapie wird versucht, die Anzahl der Krankheitsschübe, aber darüber hinaus auch die Krankheitsaktivität und -last zu reduzieren und zu verhindern, dass eine RRMS in eine SPMS übergeht. Dafür steht eine Reihe von Wirkstoffen zur Verfügung: Einerseits gibt es eine Basistherapie (Interferon-beta und Glatirameracetat), andererseits eine Eskalationstherapie mit stärker wirksamen Substanzen.

S1P-Rezeptor-Modulatoren

Während der 2011 zugelassene Wirkstoff Fingolimod bei Menschen mit schubförmiger Multipler Sklerose eingesetzt wird, erwies sich Siponimod in einer klinischen Studie auch bei der sekundär progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) als wirksam. Am 13. Jänner 2020 erhielt Siponimod (Handelsname Mayzent®) die EU-Zulassung zur Behandlung Erwachsener mit sekundär progressiver Multipler Sklerose (SPMS) mit durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität nachgewiesener Krankheitsaktivität.

Ozanimod, ein immunmodulierender Wirkstoff aus der Gruppe der oralen Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (S1P-Rezeptor-Agonisten) gehört der gleichen Wirkstoffklasse wie Fingolimod und Siponimod an.

Ozanimod (Zeposia®)

Mit Ozanimod, einer Weiterentwicklung des 2011 zugelassenen Wirkstoffs Fingolimod, könnte in Zukunft ein neues, wirksames und relativ gut verträgliches Präparat zur Verfügung stehen. Das lassen zumindest zwei randomisierte multizentrische Phase 3-Studien vermuten, in denen der oral einzunehmende S1P-Rezeptor-Modulator Ozanimod bei Probandinnen und Probanden mit rezidivierend-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) im Vergleich mit Interferon-beta die Schubhäufigkeit signifikant gesenkt hat.

Indem S1P-Rezeptor-Agonisten an S1P-Rezeptoren binden, wird verhindert, dass Immunzellen (Lymphozyten) Lymphknoten verlassen können, sodass deren Zahl im Blut sinkt. Ozanimod, eine Weiterentwicklung dieser Substanzgruppe, bindet selektiv an die S1P-Rezeptor-Untertypen 1 und 5. Die Phase-3-Studien SUNBEAM und RADIANCE untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer großen Zahl von Menschen mit RRMS und verglichen diese Faktoren bei mit Interferon(IFN) β-1a behandelten Personen. Beide Studien mit insgesamt mehr als 2.600 Teilnehmenden zeigten bei schubförmiger MS gegenüber der Interferon-Therapie eine signifikant bessere Wirksamkeit von Ozanimod. Darüber hinaus reduzierte sich die Schubrate; dasselbe traf für die kernspintomografischen Marker der Krankheitsaktivität und -last zu. Da S1P-Rezeptor-Modulatoren als Nebenwirkung Herzfrequenzabfälle bzw. Reizleitungsstörungen verursachen können, erfolgt – wie auch bei Fingolimod – nach der ersten Gabe eine sechsstündige EKG-Überwachung gemäß einer speziellen Checkliste.

Bei dem selektiven Immunsuppressivum Ozanimod handelt es sich um einen Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der selektiv an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Subtypen 1 und 5 bindet. Ozanimod bewirkt eine Lymphozytenretention in lymphoiden Geweben. Der Mechanismus, durch den Ozanimod bei Multipler Sklerose therapeutische Wirkungen ausübt, ist unbekannt, kann jedoch die Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem beinhalten. Zeposia® ist ein Medikament des Herstellers Celgene und wird in Form von 0,23 mg- und 0,46 mg-Kapseln zur Dosissteigerung und als 0,92 mg-Kapseln zur Aufrechterhaltung erhältlich sein und voraussichtlich für die Behandlung von erwachsenen Personen mit rezidivierender remittierender Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Krankheit (definiert durch klinische oder bildgebende Merkmale) zugelassen.

Ozanimod besitzt die Fähigkeit, die fokale entzündliche Aktivität zu reduzieren, wie sie durch klinische (Rückfälle) oder bildgebende Merkmale (neue / vergrößerte T2-Läsionen oder neue Gadolinium-verstärkende Läsionen) bei Menschen mit aktiver RRMS definiert ist. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis und Lymphopenie (im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus), weniger häufige Nebenwirkungen sind Bluthochdruck und ein erhöhter Leberenzymspiegel.

Zulassungsstudien RADIANCE und SUNBEAM

Grundlage für die beantrage Zulassung ist die signifikante Überlegenheit von der immunmodulierende Wirkstoffs Ozanimod gegenüber Interferon-β in zwei im Fachmagazin „The Lancet Neurology“ veröffentlichten Phase-3-Studien. So verringerten sich bei insgesamt 2.600 Probandinnen und Probanden mit schubförmiger MS in den Phase-III-Studien RADIANCE und SUNBEAM unter Ozanimod die Schubrate, die kernspintomografischen Marker der Krankheitsaktivität und die Krankheitslast deutlich stärker als unter der Therapie mit Interferon-β. Der S1P-Modulator Ozanimod erwies sich in beiden klinischen Studien als gut verträglich, es gab auch keine signifikanten Gruppenunterschiede hinsichtlich Infektionen oder anderen schweren unerwünschten Wirkungen.

SUNBEAM

SUNBEAM ist eine zentrale multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von zwei oralen Zeposia-Dosen (0,92 mg und 0,46 mg, entsprechend 1 mg und 0,5) mg Ozanimod® HCI) gegenüber wöchentlich intramuskulär verabreichten AVONEX® (Interferon beta-1a) über einen Behandlungszeitraum von mindestens 12 Monaten. Die Studie umfasste 1.346 Menschen mit RMS, die an 152 Standorten in 20 Ländern leben.
Der primäre Endpunkt der Studie waren die annualisierten Rückfallraten (ARR) während des Behandlungszeitraums. Die sekundären MRT-Endpunkte umfassten die Anzahl neuer oder sich vergrößernder hyperintenser T2-gewichteter Hirn-MRT-Läsionen über 12 Monate, die Anzahl der Gadolinium-verstärkten Hirn-MRT-Läsionen im 12. Monat und die prozentuale Veränderung des gesamten Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert im 12. Monat. Volumenänderungen in der grauen Substanz und im Thalamus wurden auch gegenüber dem aktiven Komparator prospektiv bewertet.

RADIANCE

RADIANCE Teil B ist eine zentrale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von zwei oralen Zeposia-Dosen (0,92 mg und 0,46 mg, entsprechend 1 mg) und 0,5 mg Ozanimod HCI) gegenüber wöchentlich intramuskulär verabreichtem AVONEX® (Interferon beta-1a) über einen Behandlungszeitraum von 24 Monaten. Die Studie umfasste 1.320 Menschen mit RMS, die an 150 Standorten in 21 Ländern leben.
Der primäre Endpunkt der Studie waren aren die annualisierten Rückfallraten (ARR) über 24 Monate. Die sekundären MRT-Endpunkte umfassten die Anzahl neuer oder sich vergrößernder hyperintenser T2-gewichteter Hirn-MRT-Läsionen über 24 Monate, die Anzahl der Gadolinium-verstärkten Hirn-MRT-Läsionen im 24. Monat und die prozentuale Veränderung des gesamten Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert im 24. Monat. Volumenänderungen in der grauen Substanz und im Thalamus wurden auch gegenüber dem aktiven Komparator prospektiv bewertet.

Bevor Ozanimod in den Erstattungskodex der Österreichischen Sozialversicherung aufgenommen wird und somit auf Rezept erhältlich ist, muss ein Antragsverfahren in Österreich absolviert werden.

Literatur

Giancarlo Comi, Ludwig Kappos, Krzysztof W Selmaj, Amit Bar-Or, Douglas L Arnold, Lawrence Steinman et al.:
Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial
The Lancet Neurology, Vol. 18, No. 11, p1009–1020; published: September 3, 2019

Jeffrey A Cohen, Giancarlo Comi, Krzysztof W Selmaj, Amit Bar-Or, Douglas L Arnold, Lawrence Steinman et al:
Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial
The Lancet Neurology, Vol. 18, No. 11, p1021–1033; published: September 3, 2019

Ellen M Mowry, John R Corboy:
Another sphingosine 1-phosphate receptor modulator for the treatment of patients with multiple sclerosis
The Lancet Neurology, Vol. 18, No. 11, p983–985; published: September 3, 2019

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur, 27. März 2020, Deutsche Gesellschaft für Neurologie